神经莱姆病你掌握了多少？近期期Neurology杂志报道了一例77岁男性既往Waldenstrom巨球蛋白血症和神经莱姆病患者出现多灶性神经病，通过其临床推理过程一起看看神经莱姆病的相关知识吧。
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病例简介患者为77岁男性，因“背痛、盗汗、精神错乱、黄疸和瘙痒伴躯干斑片状、指压变色性红斑1周”就诊（图1）。神经系统检查正常，但腰椎MRI显示骨髓信号减弱。既往血小板减少症（13×/L）和贫血（7.2g/dL），并伴有免疫球蛋白M（IgM）κ单克隆性丙种球蛋白病，骨髓活检符合Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。患者为此开始接受60mg/日泼尼松和利妥昔单抗治疗。皮肤活检显示非特异性真皮水肿伴血管周围炎症。入院2周后，患者出现左侧下运动神经元面瘫，并在WM诊断前两天开始服用泼尼松。此后不久，其伯氏疏螺旋体酶联免疫测定（EIA）筛查和补充B氏疏螺旋体IgM免疫印迹均为阳性，而免疫球蛋白G为阴性。3周后，患者面瘫缓解，但其还是接受了3周多西环素治疗。由于血小板减少，CSF检测推迟。
9个月后，患者因进行性左眼上睑下垂、双上肢无力和C5分布区神经性疼痛3周就诊于神经科。头颅和颈椎MRI无异常。脑脊液显示蛋白轻度升高（65mg/dL），细胞计数和葡萄糖正常，7个独特的寡克隆条带，细胞学检查阴性。由于既往莱姆病（LD）病史，进行了LDCSF抗体指数（AI）检测，结果显示指数升高至6.0（正常为0.6-1.2）。患者为此接受了静脉注射头孢曲松治疗，但病情恶化，出现双眼水平复视和吞咽困难，不得不住院。
体格检查显示左上睑下垂、瞳孔不受累的第三颅神经麻痹和左侧下运动神经元面瘫。肌肉检查显示，三角肌、二头肌、三头肌、腕部和指伸肌以及骨间肌等右侧无力明显于左侧（4/5）。下肢中L5神经支配的肌力为4/5。右上肢和左三头肌反射消失，左肱二头肌和肱桡肌反射降低。脚踝反射消失，膝关节锥体束征阳性。脚趾跖屈。双脚轻度长度依赖性感觉丧失，而上肢则相对保留。电诊断检查显示颈段和左侧L5神经根弥漫性轴突为主的感觉运动多发性神经根病。头颅、眼眶和颈椎MRI均为阴性，但腰部MRI显示神经根增粗并伴增强（图2A）。血清和脑脊液中抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、乳酸脱氢酶、HIV血清学、重复LD血清学以及副肿瘤谱均为阴性。红细胞沉降速率为mm/h，C反应蛋白为87.4mg/L。
问题思考：
1.如何定位诊断？
2.鉴别诊断有哪些？
3.该患者是否有LD，其最新表现是否符合神经莱姆病？
图1躯干上多发、指压变色性红斑，个别红斑中心较暗
定位及鉴别诊断该患者表现为亚急性无力和复视。体格检查发现斑块状不对称无力和多神经根分布的反射减退，尽管有神经根疼痛，但感觉相对保留，提示多发神经根神经病。此外，还有多颅神经病。
该患者的第一个神经系统症状是在其最初就诊的两周内出现孤立的左侧面神经麻痹。鉴别诊断包括新诊断的淋巴组织增生性疾病（Bing-Neel综合征）累及神经系统、感染性神经炎或特发性面神经麻痹。考虑到可能在莱姆病流行地区暴露，而LDEIA筛查为阳性，IgM免疫印迹为阳性，IgG免疫印迹为阴性，提示急性感染。LD的诊断依赖于Bburgdorferi抗体的检测[1]。阳性结果需补充抗BburgdorferiIgM或IgG免疫印迹结果，具体取决于症状持续时间。疾病控制与预防中心（CDC）要求检测到针对3种抗原中至少2种的IgM抗体，以及检测到针对10种抗原中至少5种IgG抗体，以将其视为阳性。重要的是，孤立的IgM免疫印迹阳性结果仅在症状的前4周才有意义。对于超过4周的症状，应仅考虑使用IgG来确定是否存在LD。该患者在症状发作的4周内就诊时就符合CDC标准。尽管其无典型的游走性红斑，但其皮疹有多个红色病灶，中心暗淡斑点样，这在早期的疏螺旋体病中并不罕见，并且有报道称未经治疗可自发缓解[2]。
当患者随后出现进行性功能减退和LDCSFAI阳性时，则神经莱姆病需考虑。最初表现为左侧贝尔麻痹、皮疹和血清LDIgM阳性可能与神经莱姆病相符，但其症状已缓解且已完成了适当的抗生素治疗。神经莱姆病常为单相病程，因此9个月后出现新症状的可能性更大，如果确实是由于LD引起，则是由再感染所致。重要的是要记住，LDCSFAI在经过适当的治疗后可以保持阳性数年[3]。通过CSF实时PCR（RT-PCR）检测Bburgdorferi可以为活动性感染提供确定的证据。但由于敏感性低，RT-PCR阴性不能排除感染[4]。因此，美国传染病学会最近针对神经莱姆病制定的指南草案建议不要使用RT-PCR进行诊断[4]。
急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病（AIDP）是另一个需考虑的疾病，患者的CSF确实表现出细胞白蛋白分离。非对称表现和轴突改变的电生理结果对AIDP的轴突形式来说不典型，但可见于该病。类似地，抗髓磷脂相关糖蛋白周围神经病通常表现为对称性、感觉性脱髓鞘为主的神经病，并伴共济失调和震颤。血管性神经病变通常为多灶性，但系统性血管炎检查为阴性。血清和CSF抗体阴性不支持副肿瘤病变。
尽管在免疫介导的多发性神经根神经病中可以看到MRI根部增强，但通常更为弥散。该患者病灶增强的模式提示为浸润过程，例如肿瘤（图2，A–C）。神经结节病也可以局部增强；然而，在这种情况下，淋巴瘤直接累及周围神经（神经淋巴瘤病）的可能性更大。
Waldenstrom巨球蛋白血症很少浸润周围神经系统[5]，但其他淋巴瘤可表现为多发周围和颅神经病。约10％的低级别淋巴瘤患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）[6]。尽管不常见，但该诊断可解释患者的所有表现。
为了进一步评估神经淋巴瘤病，患者预约了FDG-PET扫描。FDG-PET是检测淋巴瘤中最敏感，最特异的影像方式。组织病理学仍然是诊断淋巴瘤的金标准，并且是区分低级别淋巴瘤与DLBCL的唯一方法，后者具有治疗和预后意义[7]。神经活检在诊断淀粉样变性、炎性疾病、感染和神经淋巴瘤病中很重要。对于有电生理或影像学检查提示的快速进行性神经病变，应考虑进行靶向的束状活检[8]。PET扫描显示中度臂丛神经代谢亢进。臂丛神经MRI显示两个神经丛T2高信号增粗以及周围增强（图2，B和C）。该患者接受了右侧外侧索和桡神经活检。桡神经病理学表现为具有大淋巴样细胞的淋巴浆细胞性淋巴瘤，但不足以诊断DLBCL。然而，从右外侧索送来的样本显示淋巴细胞具有与DLBCL一致的细胞标记物（图2，DG）。
鉴于复查血清学阴性，现在的问题是患者是否曾经有LD。在剩余的皮肤活检中进行了Bburgdorferi的RT-PCR检测，结果为阳性。总的来说，上述结果提示患者在初次入院时确实患有急性弥散性LD感染，表现为皮肤病变和面神经麻痹。
图2MRI和神经活检结果。腰椎的T1增强MRI显示局灶性增强（黄色箭头），并且在terminal末端和L5处神经根增厚（A）。钆增强LAVAFlex序列水相冠状位（B）和左矢状位稳态破坏性梯度回返采集MRI（C）显示双侧臂丛弥漫性增粗以及周围性增强（红色箭头）。石蜡HE染色显示弥漫性和密集性单核细胞浸润神经内膜和神经束膜（D，黄色箭头）。PAX-5（E）、CD3（F）和CD20（G）免疫组化突出了B细胞为主的淋巴细胞浸润（红色箭头）。免疫表型谱支持弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断。
讨论该个案有几个要点要把握。首先，LDCSFAI对神经莱姆病非常敏感，但必须适当解释。患者最初的面神经麻痹很可能是由于神经莱姆病所致，因为患者符合CDC标准，并有皮疹，RT-PCR检测Bburgdorferi呈阳性。LDCSFAI在9个月后呈阳性反应，可能代表经过适当治疗后鞘内持续产生抗体-这是临床医生要考虑的重点[3]。重要的是，尽管有症状性血清阳性患者不需要CSF分析来确定神经莱姆病，但可能有助于选择临床上令人困惑的病例[9]。
值得注意的是，该患者重复血清学检查为阴性。急性感染期间较早开始治疗可导致血清转换失败[10]。罕见的神经莱姆病病例LDCSFAI结果呈阳性，但在其他方面健康的个体和获得性体液缺乏的患者中，血清呈阴性[11]。对于该患者，重复的阴性血清学结果可能是由于IgM抗体的耗尽，而IgG血清转化的缺乏可能是由于利妥昔单抗获得的体液缺乏所致。
第二个需把握的是，对于WM患者出现伴或不伴疼痛的多灶性周围神经病时，应考虑神经淋巴瘤病的发生。虽然WM很少引起神经淋巴瘤病，但DLBCL是最常见的原因，因此这些患者应考虑转化的可能。但诊断较难下，并且可能会延迟数年[12]。
治疗和随访：
该患者经大剂量甲氨蝶呤、利妥昔单抗、替莫唑胺和依鲁替尼治疗改善了症状。但其一年内复发，最终死于机会感染。
参考文献：
1.CentersforDiseaseControlandPrevention.Re
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