（报告出品方/作者：华泰证券）
一、新冠疫苗的挑战
免疫逃逸与免疫时长是新冠疫苗面临的两大挑战：
1）全球目前共有4类VOC，三期临床数据显示对疫苗的冲击Beta株Gamma株/Delta株Alpha株，其中Delta株因传染性强（病毒载量高、排毒时间久、突破病例病毒载量相近）与免疫逃逸已成为全球流行毒株；
2）康复者血清与疫苗接种者血清的中和抗体在前八个月以半衰期约90天的速度衰减，其中老年人衰减更加严重，研究显示mRNA疫苗保护效力随时间有下降趋势。
新冠病毒：从大流行转为局部流行
高福院士在《Editorial:COVID-19:AYearLongandBeyond?》中表示年面临的诸多不确定性包括新冠病毒的全球大流行可能转为长期流行或局部流行。近九成科学家认为新冠病毒会从大流行转为局部流行，免疫逃逸与免疫时长是主要原因。
基于对HCoV百年流行史的观察（冠状病毒在婴幼儿/老年人中易于引发季节性感染、平均1~3年再感染、感染通常为轻症或无症状但对于老年人可能致命），Moderna公司认为新冠疫情分为三大阶段，且在不同阶段疫苗研发方向略有差别：
1）年全球大流行，疫苗研发集中于野生毒株；
2）~年变异株大流行，疫苗研发集中于削弱效力的变异毒株；
3）年后局部/季节流行，疫苗研发集中于多价并保护高危人群（婴幼儿/老年人）。
新冠疫苗：中和抗体与保护效力的关联性
基于已上市疫苗的早期临床数据与三期保护效力，可以观察到：
1）疫苗接种者的中和抗体相对于康复者血清的倍数越高，三期保护效力越高；
2）康复者血清倍数越低，疫苗保护效力下降得更快，提示三期数据越差、保护时长越短、应对变异毒株越差。
挑战之一：变异毒株
目前VOC（重点关切毒株）共有4类，其中Alpha株传播性强但对疫苗冲击较小，Beta株、Gamma株、Delta株均体现出高传播性与疫苗逃逸。Delta株不同于其他毒株（病毒载量高、病程短、突破感染病例传染性强、疾病更严重），已成为全球流行毒株。
早期临床数据显示对疫苗的冲击：Beta株Gamma株≈Delta株Alpha株。
1）疫苗接种者血清对变异毒株的中和抗体水平可作为参考；
2）相对原始毒株，中和抗体越低（下降倍数越大）、疫苗潜在的保护效力越差；
3）mRNA-对一系列毒株测试结果显示，Alpha株中和能力几乎不变（提示疫苗保护效力不变），Beta株、Gamma株、Delta株中和能力分别下降7~8倍、3倍、2倍；
4）中国疫苗对变异株的中和数据与Moderna类似。
三期临床数据显示对疫苗的冲击：Beta株Gamma株/Delta株Alpha株。
1）多国RCT试验显示疫苗对Alpha株保护效力基本持平，对疫苗威胁不大；
2）Beta株对疫苗的挑战较大，保护效力从75~95%下降至50~70%甚至更低；
3）Gamma株数据较少，但Janssen数据显示好于Beta株；
4）Delta株数据尚不确定，RCT数据显示疫苗保护效力依然较高，但真实世界存在显著的突破性感染。
Delta株：传染性与毒力增强，疫苗保护效力下降但仍有效
Delta株：传染性与毒力显著增强。
1）高病毒载量（viralload）：CT值越低表示体内病毒载量越高，Delta株突破感染病例的CT值（n=47，中值16.5）低于非Delta株突破感染病例（n=2，中值19）。
2）长排毒时间（durationofshedding）：在CT值≤30的持续时长上，Delta株中位数18天vs原始毒株13天。
3）突破感染病例与未接种疫苗者的病毒载量相似：马萨诸塞州数据显示疫苗接种者的病毒载量（n=80，CT中值21.9）与未接种者（n=65，CT中值21.5）相近。
4）致病严重：加拿大数据显示Delta株的症状显著严重，住院、ICU、死亡的aOR分别为2.20、3.87、2.37。
Delta株：疫苗保护效力下降但仍然有效。相对于原始毒株，BNTb2两针免疫对Delta株的有症状保护效力从93%下降至83%~87%。
Delta株：接种疫苗显著减轻症状、缩短病程。
1）新加坡国家传染病研究中心开展接种mRNA疫苗对于预防Delta突变株的真实世界突破性感染队列研究；
2）减轻症状：无症状感染接种者28%显著高于未接种者9%，发展至肺炎接种者22%显著低于未接种者53%，发展至吸氧接种者3%显著低于未接种者21%；
3）缩短病程：CT值升至30以上，接种者8~9天显著低于未接种者14~15天。
挑战之二：保护时长
中和抗体在第一年随时间显著衰减，老年人衰减严重。
1）康复者血清中和抗体在6~8个月显著衰减，半衰期约90天，随后相对平稳。
2）疫苗接种者血清中和抗体在成年人群8个月衰减至17%（半衰期约90天），老年人衰减严重、8个月衰减至8%（半衰期约60天），后续尚无跟踪数据。
合理推测：随着时间推移，疫苗保护效力降低，初始效果越差的疫苗保护效力下降得越快。
Pfizer-BioNTech疫苗保护效力随时间有下降趋势。
1）四期临床研究显示，BNTb2的保护效力从前2个月的96%下降至4~6个月的84%；
2）以色列卫生部数据显示，BNTb2的保护效力从2~3个月的79%下降至5~6个月的16%，考虑到以色列感染多为Delta毒株、该RCT数据可视为对Delta毒株的保护效力，但该数据尚未发表至学术期刊、仍须观察。
二、解决路径：加强免疫
中国加强免疫势在必行：
1）与海外广泛接种的两剂法mRNA疫苗相比，中国广泛接种的两剂法灭活疫苗对重症/死亡的保护效力相近，但对有症状感染的保护效力稍低；
2）以色列、英国、德国等发达地区已明确对高危人群接种加强针；
3）变异毒株、抗体衰减、流感季等因素均可能加大防控难度；
4）中国的序贯免疫与加强免疫研究有序开展，我们认为mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等技术路径均有序贯免疫的潜力。
序贯免疫：必要性与可行性
中国已上市或应急使用3类疫苗（灭活、腺病毒载体、铝佐剂蛋白），其体液免疫、细胞免疫、不良反应存在差异。不同疫苗优势互补，存在序贯免疫的必要性。
原始抗原效应（originalantigenicsin，OAS）是指个体首次感染的病毒株会在免疫系统上留下永久性痕迹，影响甚至支配后续感染的同类型病毒株的免疫反应，产生针对原始病毒株的抗体在任何时候保持最高水平，而针对后续病毒株的免疫反应减弱的效应。
序贯免疫存在先例。序贯治疗广泛应用于疾病治疗，包括抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物等。疫苗领域也存在序贯免疫的先例，如脊灰疫苗、埃博拉疫苗（不同病毒载体）等。
海外的临床探索
异源加强：ChAdOx1+BNTb2
病毒载体初免+mRNA加免：加免后中和抗体提升近40倍，变异毒株应对效果更佳
1）接种程序：一剂ChAdOx1（基础免疫），一剂BNTb2（加强免疫），间隔8周；
2）加强免疫：接种第一针疫苗约5周后，中和抗体中值74（范围20~，仅12/35人测出），接种第二针疫苗2周后，中和抗体中值大幅提升至（范围~）；
3）变异毒株：序贯免疫者血清对B1.1.7、B.1.、B.1.等变异毒株（VZV假病毒）的中和活性均优于两剂mRNA疫苗。
Com-COV试验：病毒载体初免+mRNA加免呈现高中和抗体与强细胞反应。
1）接种程序：ChAdOx1与BNTb2，间隔4周；
2）体液免疫：BNT/BNT与ChAd/BNT相近，优于BNT/ChAd、优于ChAd/ChAd；
3）细胞免疫：ChAd/BNT最优。
同源加强：mRNA-、BNTb2、ChAdOx1
Moderna加强免疫：加强后中和抗体提升3倍，应对beta/gamma显著增强
1）接种程序：完成两针mRNA-，间隔6~8月加强免疫；
2）检测方法：假病毒中和抗体；
3）基础免疫后接种者血清从下降至，对beta、gamma毒株中和能力降至27、30，其中近一半接种者血清检测不到变异毒株的中和抗体；
4）加强免疫后接种者血清大幅提升至（接近基础免疫后3倍），应对变异毒株能力大幅增强。
5）公司布局三条加强针路线：i）mRNA-（野生毒株）；ii）mRNA-.（南非beta变异株）；iii）mRNA-.（野生毒株+beta变异株二价混合疫苗）
Pfizer-BioNTech加强免疫：加强后中和抗体提升2~4倍，应对beta/delta显著增强
1）接种程序：完成两针BNTb2，间隔6月以上加强免疫；
2）检测方法：真病毒中和抗体；
3）原始毒株：完成两针接种后中和抗体持续下降，8个月后18~55岁人群中和抗体下降约6倍、65~85岁人群下降约13倍，以基础免疫后1周作为基数，加强免疫1周后增长2.4~3.5倍、1个月后增长3.8~4.3倍；
4）基础免疫后接种者针对Beta变异株中和抗体下降3.3~3.7倍、针对Delta变异株中和抗体下降1.3~1.6倍，加强免疫后产生均更强保护力。
ChAdOx1疫苗加强免疫：加强显著增强抗体水平
1）接种程序：第一剂平均间隔44周接种第二剂，再间隔8~16周接种第三剂
2）检测方法：tIgGELISA
3）加强免疫后S蛋白抗体水平提高6倍
4）变异毒株：接种第三剂疫苗后疫苗者血清对Alpha、Beta、Delta突变株中和活性增强
中国的临床探索
异源加强：灭活/rAd5/rRBD
小鼠试验：rAd、rRBD、mRNA具备序贯免疫的潜力
1）体液免疫：序贯接种rAd、rRBD、mRNA产生更高水平的抗体。
2）细胞免疫：rAd、mRNA相对更强。
灭活初免+腺病毒载体加免：Ad5载体加强效果优于灭活
1）接种程序：一剂或两剂灭活疫苗（基础免疫），一剂rAd5（加强免疫），间隔4周；
2）检测方法：ElisaIgG抗体；
3）在两针灭活疫苗的基础上，序贯免疫一针Ad5载体疫苗的免疫反应优于加强免疫一针灭活；
4）在一针灭活疫苗的基础上，序贯免疫一针Ad5载体疫苗的免疫反应优于两针灭活；
5）序贯免疫后14天可见抗体水平可达高峰。
腺病毒载体初免+重组亚单位加免：间隔8周更优，亚单位加强与腺病毒加强效果相当
1）接种程序：一剂Ad5载体疫（基础免疫），一剂亚单位疫苗（加强免疫），间隔4/8周；
2）检测方法：真病毒中和抗体；
3）不良反应：加强免疫后的不良反应发生率低于首针疫苗免疫；
4）中和抗体应答D0/D56免疫程序优于D0/D28免疫程序；
5）在一针Ad5载体疫苗的基础上，加强一针亚单位疫苗，14天后可观察到中和抗体水平高峰；
6）一针Ad5载体疫苗+一针亚单位疫苗，与D0/D56两针Ad5载体疫苗中和抗体水平相当。
同源加强：Ad5、灭活
康希诺加强免疫：1剂注射+1剂吸入显示高水平的体液与细胞免疫
1）接种程序：基础免疫（1剂注射）间隔28天加强免疫（1剂吸入）；
2）检测方法：真病毒中和抗体；
3）以吸入剂间隔28天加强免疫，中和抗体相较于基础免疫增长4倍。
科兴生物加强免疫：间隔6个月加强中和抗体增长3~6倍
1）接种程序：完成两针克尔来福（间隔2周或4周），间隔1个月或者6个月加强免疫；
2）检测方法：真病毒中和抗体；
3）中和抗体衰减显著：完成基础免疫天后中和抗体从26~49下降至4~7；
4）加强免疫间隔6个月显著优于1个月：间隔1个月加强免疫中和抗体基本持平，间隔6个月加强免疫中和抗体相较于基础免疫增长3~6倍。
新剂型研发
粘膜免疫存在多种路径。多种病原体可通过粘膜感染人体，如定植于上皮表面的霍乱弧菌、大肠杆菌，如感染上皮的轮状病毒、流感病毒，如局部感染固有层的志贺氏菌、鼠伤寒沙门氏菌，如感染肠道粘膜的HIV、伤寒沙门氏菌。粘膜免疫路径包括1）粘膜浆细胞产生二聚体IgA，防止粘膜侵袭；2）粘膜IgG通过局部有孔毛细血管扩散，中和抗原；3）细胞毒性T淋巴细胞（CTL）或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀死感染细胞。
鼻喷流感疫苗的商业化表现相对平淡。
1）AstraZeneca旗下MedImmune研发鼻喷流感减毒疫苗FluMist于年在美国首次被批准用于5~49岁人群，由于价格偏高、无法覆盖老年人等原因商业化不成功，~14年流感季FluMist显示无法保护H1N1病毒、美国ACIP取消对其推荐，此后通过更换毒株在~19年流感季重新进入美国ACIP推荐名单，年全球销售额约3亿美金、低于注射用的裂解疫苗。
2）BernaBiotech（Unlisted）研发灭活鼻内流感疫苗于年在瑞士获批，上市后发现与罕见的贝尔麻痹（暂时性面瘫）关联，可能与其大肠杆菌不耐热肠毒素佐剂、鼻腔与大脑连接等因素相关，后于年停产。
Altimmune鼻喷新冠疫苗：动物数据优秀但人体一期免疫原性较弱，已终止。
1）Altimmune开发基于Ad5载体的单剂鼻喷新冠疫苗AdCOVID；
2）AdCOVID在临床前展现优异结果，包括高水平的血液中和抗体与粘膜IgA抗体、肺部与脾部的细胞免疫、%的攻毒保护等。
3）AdCOVID一期人体临床数据显示，各组免疫原性均低于预期，尽管部分接种者检测到中和抗体、但反应程度与占比显著低于其他EUA疫苗，Altimmune决定终止研发。
康希诺雾化吸入Ad5新冠疫苗：两剂雾化吸入与单剂注射相近，吸入剂序贯接种意义更大。
1）间隔4周两剂吸入效果与单剂注射无显著差异；
2）吸入剂第一剂不良反应显著低于注射剂，但吸入剂第二剂不良反应与注射剂无显著差异。
全球非注射剂新冠疫苗已有15款进入临床试验，技术路径主要为病毒载体，给药途径主要为鼻喷。中国企业主要是康希诺、万泰生物。
三、中国疫苗企业的机遇
预计中国疫苗企业~年面临广阔市场机遇：
1）中国疫苗接种计划3Q21集中于未成年人与老年人，随着序贯研究结果出炉，预计4Q21前后启动加强免疫，为mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等带来~亿元的利润空间；
2）全球疫苗供应高度不均衡，中印两国以外中/低收入地区38亿人口接种率偏低，中国疫苗在国内供需均衡后，将依靠价格优势、运输优势、安全性优势于2H21起深度参与全球市场，假设市占率25%则面临~亿元的利润空间；
3）企业加速变异毒株疫苗研发，预计4Q21前后陆续进入临床，有望参与中国的加强免疫与海外的出口市场。
中国市场：政府推行加强免疫
中国新冠疫苗接种计划3Q21
