CK注：此共识针对的是IHH，但对其他下丘脑垂体疾病导致的HH也有参考价值，尤其是在治疗方面。
特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic/isoatedhypogonadotropichypogonadism，IHH）是一种逐渐被认识的内分泌疾病。因发病机制、临床表现和治疗方法较复杂，因此很多临床医生对其正确诊治存在诸多疑惑。为规范和提高IHH诊治水平，中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论，制订本共识，以供临床参考。
一、定义
因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为IHH,又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenitalhypogonadotropichypogonadism,CHH）。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（Kallmannsyndrome）;嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH（normosmicIHH，nIHH）。
二、流行病学
国内数据尚缺乏。国外数据显示，IHH总体发病率为1~10/。男女比例为5：1。
三、病因学
目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KALl、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来每年发现1～2种IHH新致病基因。虽有研究提示，FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖。KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心或多中心协作开展对IHH患者进行致病基因筛查，以便积累更多临床经验，提高和加深对此类疾病的认识。
四、临床表现
第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。
骨骺闭合延迟，上部量/下部量1，指间距身高，易患骨质疏松症。
嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。
其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像（连带）运动等。
五、诊断
男性骨龄12岁或生物年龄≥18岁。尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平≤3.47nmol/L（ng/dl），且促性腺激素[促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）]水平低或“正常”；女性到生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正常”；且找不到明确病因者，拟诊断本病。
因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。
1．病史：
了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。
2．体检：
对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（一般用Prader睾丸计测量）。应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1～3ml，常提示IHH诊断；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。
3．辅助检查：
（1）一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。
（2）性激素：FSH、LH、睾酮、E2，孕酮；重视基础状态LH水平：LH在0—0.7IU/L，提示IHH；LH≥0．7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。
（3）其他相关激素：生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）/皮质醇（8：00）/24h尿游离皮质醇、游离T4（FT4）/促甲状腺激素（TSH）。
（4）影像学检查：鞍区MRI，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G—P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踩、足跟和髂骨翼的x线片，用以帮助更准确地判定骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2-3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄进展到12岁时就会自发启动青春发育；如骨龄12岁仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。
（5）戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林μg，0min和60min时测定LH水平。对男性，60minLH≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；60minLH≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。60minLH在4—12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，60minLH≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；60minLH≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；60minLH在6-18IU/L，提示性腺轴功能部分受损。
（6）绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验（可选）：用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法：单次肌内注射HCG—IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌内注射HCGIU，每周2次，连续2周，测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。睾酮≥3．47nmol/L（ng/dl）提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥10.41nmol/L（ng/dl）提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。
（7）嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI（可选）可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。
IHH筛查及治疗方案选择流程见图1。
图1IHH筛查及治疗方案选择流程图
六、鉴别诊断
1.多种垂体前叶激素分泌障碍：
除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，可同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-皮质醇轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变均可致垂体前叶多种激分泌不足。
2.体质性青春发育延迟：
为暂时性青春发育延迟。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。少数男孩青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体形偏瘦或存在青春发育延迟家族史的遗传因素有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中60minLH≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中60minLH≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。
3.营养状态对青春发育的影响：
过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或IHH。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
4.慢性系统性疾病对青春发育影响：
肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等可致青春发育延迟，称为功能性青春发育延迟。处理或去除原发疾病后，青春发育可恢复正常。
5.合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：
常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH。
6.部分性IHH：
下丘脑一垂体一性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4～10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能将来可能会恢复到正常；对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。
7.儿童期IHH：
男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育始终接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。
8.高促性腺激素性性腺功能减退症：
各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如女性Turner综合征（典型核型45，XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；男性Klinefelter综合征（典型核型47，XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。
待续：第二部分--治疗
来源：中华内科杂志年8月第54卷第8期-.
CK认证规范
CK医学科普内分泌代谢病规范化诊治
CK医学科普指南共识l中国Prader-Willi综合征诊治专家共识
指南共识l库欣综合征治疗指南（美国）-推荐小结-查房备忘.02
指南共识l库欣病诊治专家共识（中国）-查房备忘.02
指南共识lPPGL诊断治疗的专家共识（中国）2
指南共识lPPGL诊断治疗的专家共识（中国）1
指南共识l原发性醛固酮增多症的临床实践指南(美)-治疗
指南共识l原发性醛固酮增多症的临床实践指南(美)-诊断
指南共识l原发性醛固酮增多症的临床实践指南(美)-筛查
共识笔记lGraves病放射性碘治疗前后的ATD注意事项
指南共识l中国垂体TSH瘤诊治专家共识（）
共识笔记l甲状腺激素抵抗（RTH-β）的临床要点
指南共识lETA指南-TSH瘤诊治指南
指南共识lAACE/ACE2型糖尿病综合管理策略PARTI
指南共识l中国《原发性骨质疏松症诊疗指南》PPT3
指南共识l中国《原发性骨质疏松症诊疗指南》PPT2
指南共识l中国《原发性骨质疏松症诊疗指南》PPT1
指南共识l中国2型糖尿病指南修订更新内容
指南共识l中国《成人甲状腺功能减退症诊治指南》PPT
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇推荐文章
热点文章
